Kejadian yang paling diingat adalah selama ajang Great Chicago World Fair di tahun 1890, dimana Holmes resmi membuka hotelnya. Menarik, karena kamar-kamar di hotel itu dikhususkan untuk para perempuan saja. Satu per satu tamu kamar dijebak, mulai dari gas beracun, air keras, bahkan pembunuhan secara sadis untuk mengambil organ-organ tubuh korban.
Sejak awal pembangunan hotel, para pekerja memang menemukan beberapa keanehan. Holmes meminta permintaa yang tidak biasa, misalnya pintu kamar hanya bisa dibuka dari luar, serta saluran pembuangan yang besar dan janggal.